Durante los primeros años de la colonización, el territorio que hoy conocemos como Guayama estuvo habitado por taínos.  La población indígena disminuyó en esta zona a causa de la esclavitud y de la migración taína hacia las Antillas Menores. En los siglos siguientes, esta región estuvo sometida a ataques de taínos rebeldes, caribes y corsarios, lo que despobló la región por un largo periodo.

En el siglo XVIII, comenzó a formarse una aldea en torno de una ermita erigida en honor a San Antonio de Padua. El 29 de enero de 1736 el Gobernador de la Isla, Matías de Abadía, autorizó la fundación del pueblo de Guayama. Con este propósito, se erigió una iglesia bajo la misma advocación de la ermita y se fundó la parroquia.  Para esa época el puerto de Guayama era muy activo  y se consideraba el tercero de mayor importancia entre todos los de la Isla.

Para el 1776, el cronista fray Iñigo Abbad y Lasierra describió el territorio de Guayama como un poblado compuesto por unas doscientas casas, una iglesia y una plaza. La población total se aproximaba a los 5,000 habitantes.  Abbad y Lasierra también mencionó la existencia de un mercado de contrabando de madera y de ganado. Para esta época, contaba Guayama con 9 hatos y 20 estancias o fincas, las cuales cultivaban café, arroz, maíz, tabaco y frutos menores.

Entre 1824 y 1827, se reedificó la iglesia, y en 1828 se concluyó la construcción de la nueva Casa del Rey. A principios de este último año, Guayama fue afectado por un terrible incendio que comenzó en la residencia del guayamés Francisco A. Ortiz.  Las llamas del siniestro destruyeron 57 casas y 9 bohíos

El orden territorial de Guayama fue alterado en diferentes ocasiones a través de los años. Algunos de los barrios de mayor población fueron segregados para formar nuevos pueblos. Patillas, que en 1805 había logrado que le fuera adjudicada la parroquia de Guayama, en 1811 se constituyó como municipio independiente.  En 1831, el territorio guayamés  estaba compuesto por los barrios Algarrobos, Ancones, Arroyo, Carreras, Guayama Pueblo, Guamaní, Jobos, Machete y Yaurel. Posteriormente, Arroyo se dividió en Arroyo Este y Arroyo Oeste, y surgieron los barrios Pozo Hondo, Palmas de Aguamanil, Caimital, Pitajayas, Cuatro Calles, Sabana Eneas, Palmas y Salinas. Este último barrio había sido segregado de Coamo.

En 1855, Arroyo fue segregado para convertirse en municipio independiente, tomando los barrios Ancones, Arroyo, Yaurel, Pitajaya y Cuatro Calles. Para 1878, Guayama era cabecera de departamento, bajo el cual estaban incluidos Comerío (entonces Sabana del Palmar), Cidra, Cayey, Salinas, Arroyo, San Lorenzo (llamado entonces Hato Grande), Aguas Buenas, Caguas, Gurabo y Juncos. El desarrollo municipal continuó con la construcción del cementerio en 1844; el matadero y la carnicería en 1851 y un teatro de madera de dos niveles en 1878. Además, para ese entonces Guayama contaba con catorce haciendas azucareras que operaban con máquinas de vapor y tres, con trapiches de bueyes. También, se practicaba en este municipio la explotación minera del plomo por parte de la empresa “La Estrella” de Miguel Planellas y de Galena, a cargo de la empresa “La Rosita”, propiedad de Antonio Aponte.

El 12 de agosto de 1898 Guayama fue tomada por las tropas estadounidenses. Luego de la Guerra Hispanoamericana, el municipio continuó desarrollándose. En 1913, se estrenó el Teatro Bernardini, construido por el ingeniero Manuel Texidor y Alcalá del Olmo. El mismo, propiedad del licenciado Tomás Bernardini, fue escenario para artistas de fama internacional. Para esta época, Guayama era considerada, en el orden social, una de las comunidades más importantes de Puerto Rico.

A principios del siglo XX, contaba con selectas sociedades tales como el ‘Coliseo Derkes’ y el ‘Grupo Primavera’, las cuales celebraban fiestas literarias, veladas científicas y obras teatrales.

Para mediados del siglo XX, Guayama logró un gran desarrollo industrial, especialmente, con la llegada de la Univis Optical Corp., la Angela Manufacturing Company y el establecimiento del complejo petroquímico de la Philips Petroleum Company. En 1968, dicha compañía inició su producción de parafina, bencina, fibras sintéticas, nilón, anhidro plástico, un millón de galones de gasolina diarios y muchos otros productos.

Esa misma década se instaló en el barrio Las Mareas una planta termoeléctrica. Para ese entonces, la agricultura comenzó a decaer como resultado de la pérdida de terrenos, la industrialización y la construcción de múltiples urbanizaciones.  Dicho crecimiento urbano afectó la siembra de la caña de azúcar. A pesar de esto, en 1974 se cosecharon en este municipio 155,595 toneladas de caña que produjeron 12,655 toneladas de azúcar.